Tratamiento de VIH. Respuesta y Pronóstico en Europa y Norte América en la primera década de la terapia antiretroviral altamente activa (HAART): Un análisis de colaboración.

Colaboración Cohorte de la Terapia Antiretroviral (The ART Cohort Colaboration)*

*Un estudio de cohorte es un estudio epidemiológico, observacional, analítico, longitudinal prospectivo, en el que los individuos que componen los grupos de estudio se seleccionan en función de la presencia de una determinada característica o exposición. Estos individuos no tienen la enfermedad de interés y son seguidos durante un cierto periodo de tiempo para observar la frecuencia con que la enfermedad aparece en cada uno de los grupos. También se llama estudio de seguimiento, de proyección o de incidencia.

 

Sumario

Historia: La terapia antiretroviral altamente activa (HAART- Highly Active Antiretroviral Therapy) para el tratamiento de la infección del VIH, fue introducida hace una década.  Nos enfocamos en examinar las características prevalecientes en pacientes que han iniciado el HAART en Europa y América del Norte, su respuesta al tratamiento y su prognosis o pronóstico a corto plazo.

 

Métodos: Analizamos los datos de 22,217 adultos en tratamiento regular, VIH-1  positivos, que comenzaron el HAART y que se les dio seguimiento en uno de los 12 estudios cohorte.  Las probabilidades de alcanzar 500 o menos copias del ARN del VIH-1 por mL en 6 meses, así como el cambio en el conteo de células CD4, fue analizado en pacientes que iniciaron el tratamiento HAART en 1995-96, 1997, 1999, 2000, 2001 y 2002-03. Los principales “resultados deseados” fueron las proporciones de riesgo para el SIDA y la muerte por causas variadas en el primer año del tratamiento HAART, las cuales fueron estimadas utilizando el análisis de regresión de Cox.

 

Resultados: La proporción de pacientes heterosexuales infectados, se incrementó de un 20% en 1995-96, a un 47% en 2002-03, y la proporción de mujeres de 16% a 32%.  La media de conteo de células CD4 al inicio del HAART se incrementó de 170 células por ul en 1995-96, a 269 células por ul en 1998, pero entonces disminuyó a casi 200 células por ul.  En 1995-96, un 58% logró  un ARN de VIH-1 de 500 copias por mL o menos en 6 meses, comparado con un 83% en el 2002-03.  Comparado con 1998, los ajustes de proporción de riesgo para SIDA era 1.07 (95% CI 0.84-1.36) y en 1995-96 era 1.35 (1.06-1.71) en 2002-03.  Las figuras correspondientes a muertes eran 0.87 (0.56-1.36) y 0.96 (0.61-1.51).

 

Interpretación: La respuesta virológica después del inicio del tratamiento HAART, mejoró durante los años calendario, pero tal mejoría no se ha traducido en una disminución en la tasa de mortandad.

 

Introducción:

Información precisa del pronóstico  de la progresión de la enfermedad del VIH-1, posterior al inicio de la terapia antiretroviral altamente activa (HAART) es importante para los pacientes, médicos y proveedores de la salud.  En el 2002, el ART Cohort Collaboration publicó los estimados de  probabilidades de progresión de la enfermedad hasta 3 años después de haber iniciado la terapia HAART, de acuerdo a la línea base de edad, grupo de riesgo para la transmisión, conteo de células CD4, carga viral, y estado clínico de la enfermedad antes del HAART, basados en 12 000 pacientes que iniciaron el tratamiento entre 1995 y 2000 en Europa, EE.UU. y Canadá.  El pronóstico podría mejorar con el tiempo y la experiencia de los médicos con el HAART, diagnóstico temprano, manejo apropiado de toxicidad asociada, y la disponibilidad de drogas más potentes y menos tóxicas. La disponibilidad de preparaciones combinadas ha reducido la carga de las píldoras, lo que podría facilitar la adherencia de los pacientes al régimen. Por el contrario, el surgimiento de nuevas cepas  de VIH resistentes a las drogas circulando en la población infectada y los cambios en las características de los pacientes iniciando el HAART, podrían estar asociados a resultados más pobres.

 

Hemos analizado la base de datos actualizada del ART Cohort Collaboration, a fin de examinar si las características de los pacientes al inicio del HAART, la respuesta a la terapia y la progresión de la enfermedad han cambiado con el tiempo, utilizando datos combinados de 12 estudios Cohort que hicieron un seguimiento de pacientes en antirretrovirales (sin tratamiento previo), de cuando empezaron la terapia.

 

Métodos:

Pacientes

El ART Cohort Collaboration es una colaboración de estudios de Europa y EE.UU., establecido con el propósito de describir el pronóstico de los pacientes con antiretrvirales al inicio del HAART.  El diseño de este estudio ha sido descrito en detalle en otro lugar.  Los prospectos del estudios cohort fueron elegibles si tenían enrolados 100 pacientes con la infección VIH-1, de 16 años o más, que no hubieran tenido un tratamiento antiretroviral previo, y quienes hubieran iniciado la terapia antiretroviral con una combinación de al menos 3 drogas, incluyendo inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, inhibidores de la proteasa o inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs), con una duración media de seguimiento de al menos 1 año.  Todos los datos cohort, los cuales fueron anónimos, para grupos predefinidos de variables de laboratorio, demográficas y clínicas.

 

La base de datos fue actualizada en el 2004, a fin de incluir pacientes que hubieron iniciado el HAART entre el 2000 y el 2003.  Los datos de las 12 colaboraciones cohort: Hospital Francés, Base de datos de VIH (FHDH) ANRS CO4 (10), Proyecto de Evaluación de la Terapia del SIDA Netherlands- países bajos- (ATHENA) (12), Cohort Italiano de pacientes en antirretrovirales (sin tratamiento previo) (ICONA) (13), Estudio Cohort del VIH Suiza (SHCS) (14), Cohort de VIH  Frankfurt (15) y Cohort Köln/Bonn  Alemania (16), Estudio EuroSIDA (20 países en Europa y Argentina) (17), Las Colaboraciones en Investigaciones de Resultados de VIH US (Chorus, USA (18), Cohort del Royal Free Hospital (UK) (19), Centro para la excelencia en VIH/SIDA de Columbia Británica y la Clínica de Alberta del Sur (Canadá) (21).

 

Análisis Estadístico:

Los análisis fueron estratificados por año calendario de inicio del HAART, con los más recientes y más postreros años (1995-96 Y 2002-03) agrupados, ya que un número menor de pacientes iniciaron el tratamiento en estos periodos.  La respuesta a la terapia después de 6 meses de iniciado el tratamiento HAART, fue medido por la proporción de pacientes que alcanzaron una carga viral de 500 copias por ml o menos de ARN de VIH-1, y por cambios en el conteo de células CD4 desde la línea base en pacientes con mediciones disponibles.  Como previamente especificado en el protocolo de recolección de datos, las medidas utilizadas de conteo de células CD4 y de la carga viral de VIH-1, fueron las más cercanas a los 6 meses y entre 3 y 9 meses después de iniciado el tratamiento (Tiempo medio de mediciones 5.8 meses, IQR 5.2-6.6 meses).  Fueron utilizados modelos de regresión de logística multi variable, a fin de estimar las probables proporciones de carga viral indetectable a los 6 meses después de haber iniciado la terapia, para cada año calendario.  En todos los análisis, el año comparativo fue 1998; Antes de ese tiempo, el HAART estaba evolucionando rápidamente, mientras que, desde 1998 en adelante, tanto los HAART con base de inhibidores de la proteasa, así como los de base de NNRTIs estaban disponibles.

 

Examinamos el pronostico clínico basados en dos “resultados esperados”: Primeramente los eventos del SIDA (incluyendo las muertes relacionadas al SIDA), y segundo las muertes por todas las demás causas.  Las estimaciones de probabilidades Kaplan-Meier de estos dos “resultados esperados” hasta 1 año después de haber iniciado el HAART, fueron graficados en calendario por año de inicio.  Los modelos de riesgo proporcional de Cox, fueron usados para estimar las proporciones de riesgo crudo y ajustado de estos dos “resultados esperados” para cada año calendario.  Los modelos fueron ajustados por edad, sexo, grupo de riesgo de transmisión, conteo de células CD4 en línea base y carga viral, y estado de la enfermedad según la CDC (Centro para el Control de las Enfermedades) y fueron estratificados por el cohorte.  Todos los pacientes fueron censados al año después de haber iniciado el HAART en estos análisis. En los análisis de sensibilidad, hicimos un censo a los 2 años de haber iniciado el HAART, y las proporciones de riesgo estimadas para los resultados combinados de SIDA o muerte por otras causas, ya que la clasificación errónea de las muertes podría llevar a una estimación menor de eventos de SIDA.  También analizamos los resultados de SIDA agrupados como SIDA-tuberculosis y SIDA no-tuberculosis.

 

Utilizamos el programa de software Stata versión 9.0 para los análisis.  Los resultados son presentados como estimados de Kaplan-Meier de probabilidades de pacientes que alcanzaron el “resultado esperado”, y las proporciones probables o proporciones de riesgo con 95% Cls.

 

Papel de la fuente financiera

Ninguna fuente financiera tuvo ninguna involucración  en el diseño del estudio, en la recolección, análisis e interpretación de los datos, escritura del reporte, o la decisión de presentar el mismo para su publicación.  El autor correspondiente tuvo total acceso a todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final para la decisión de presentarlos para su publicación.

 

Resultados

Estuvieron disponibles para análisis los datos de 22,217 pacientes comprendidos en las edades de 16 años y mayores, nunca sujetos a terapia antiretroviral antes de iniciar el HAART, y que iniciaron la terapia entre 1995 y 2003. 19,560 (88%) de los pacientes tuvieron conteo de células CD4 y 19,164 (86%) medidas de carga viral a los 6 meses.  La Tabla 1 muestra las características de los pacientes en la línea base, por año calendario del inicio del HAART.  La media de edad al inicio del HAART cambió un poco durante el tiempo calendario, pero la proporción de pacientes mujeres se incrementó del 16% en 1995-96 al 32% en el 2002-03.  Hubo cambios sustanciales en la proporción de pacientes en el presumible mayor grupo de transmisión.  En 56% de los pacientes que iniciaron  el HAART en 1995-96, se presumió que habían sido infectados por vía de contacto masculino homosexual:  Este porcentaje disminuyó al 34% en el 2002-03.  En contraste, la proporción de pacientes infectados por contacto heterosexual, se incrementó del 20% en 1997 a 47% en el 2002.03,  El porcentaje de pacientes infectados por medio del uso de drogas inyectadas, declinó del 20% en 1997 a 9% en el 2002-03.  Los pacientes restantes, fueron infectados por contacto con sangre contaminada (menos del 1%) o el modo de transmisión no fue especificado (9%).

 

La media de conteo de células CD4 al inicio del HAART, se incrementó de 170 células por ul en 1995-96 a 269 células por ul en 1998, pero entonces disminuyó a 200 células por ul.  Durante 1995-98, la mayoría de los pacientes iniciaron un régimen HAART basado en los inhibidores de la proteasa, mientras que desde 1999 en adelante, al menos el 40% inició la terapia HAART con base en los NNRTI.  La proporción de pacientes que iniciaron el HAART con 4 o más drogas (contando el ritonavir –inhibidor de la proteasa mejorado como 1 sola droga), se incremento del 1% en 1995-96 al 11% en el 2002-03.

 

La Tabla 2 muestra la respuesta virológica e inmunológica al HAART por año calendario desde el inicio de la terapia.  En 1995-96, el 58% de los pacientes lograron un ARN de VIH-1 de 500 copias por mL o menos en 6 meses;  Esto se incrementó a 73% en 1997 y a un 83% en el 2002-03.  La media de cambio post HAART en el conteo de células CD4 a los 6 meses, fue levemente menor en 1995-96 comparado con años posteriores. La Tabla 3 muestra los porcentajes de probabilidades ajustadas para alcanzar un ARN de VIH-1 de 500 copias por mL o menos, a los 6 meses después de iniciar el HAART, por año calendario de inicio del HAART de todos los pacientes y separadamente para los 3 grupos de mayor riesgo de transmisión.  Comparado con 1998 (año de referencia), el porcentaje de probabilidades era de 0.38 (95% CI 033-0.44) en 1995-96 y se elevo a 1.51 (1.28-1.77) en el 2002-03. El cambio en las probabilidades de que el ARN de VIH-1 fuera de 500 copias por mL o menos con tiempo calendario, fue mayor para hombres que tienen sexo con hombres, con un porcentaje de probabilidades de 0.31 (0.25-0.38) en 1995-96, incrementándose a 2.11 (1.51-2.94) en el 2002-03.  En contraste, para usuarios de drogas inyectadas, el porcentaje de probabilidades fue 0.61 (0.41-0.91)  en 1995, incrementándose a 1.67 (1.23-2.27) en el 2000 y luego disminuyendo a 1.09 (0.69-1.72) en el 2002-03.  Los porcentajes de probabilidades para pacientes heterosexuales infectados fueron muy similares a los valores promedio.  Utilizamos una prueba de porcentaje de probabilidad comparando los modelos de regresión con y sin términos de interacción, a fin de analizar formalmente la interacción entre el grupo de riesgo de transmisión y la tendencia lineal al paso del tiempo en las probabilidades de lograr un ARN de VIH-1 de 500 copias por mL o menos.  Los resultados sugirieron que grupos diferentes obtuvieron mejorías variables en la tasa de supresión viral con el tiempo (p=0.02).  Las mujeres tuvieron resultados similares a los hombres, una vez que se tomó en cuenta al grupo de mayor riego.

La figura muestra  los estimados Kaplan-Meier de proporciones acumuladas para SIDA (arriba) y muerte (abajo) para el primer año después de iniciado el HAART, separadamente para el periodo de tiempo de 1995-97, 1998-99 y 2000-03.  La figura muestra una proporción menor en 1998-99, que en cualquiera de los años anteriores o posteriores.  Las proporciones estimadas de muerte, hasta 1 año después de iniciado el HAART, no difirieron considerablemente por periodo calendario.  La Tabla 4 muestra los porcentajes de riesgos crudos y ajustados por medio de los modelos multi variables de Cox para SIDA y muerte por otras causas, por año calendario.  Comparado con 1998, el porcentaje de riesgo para SIDA fue de 1.30 (95% CI 1.09-1.54) en 1997 y 1.35 (1.06-1,71) en 2002-03.  Hubo alguna evidencia de que las tendencias al SIDA al paso del tiempo, difirieron entre los grupo de riesgo de transmisión; Comparados con 1998, el porcentaje de riesgo ajustado en el 2002-03 fue de 1.18 (0.78-1.78) para hombres que tienen sexo con hombres, 1.52 (1.07-2.16) para pacientes heterosexuales infectados y 1.73 (0.84-3.55) para usuarios de drogas inyectadas (Tabla web 1).  De cualquier manera, CI’s fueron amplios y la prueba de interacción entre grupos de riesgo de transmisión y la tendencia lineal al paso del tiempo dio p=0.24.  Los porcentajes de riesgo de muerte ajustados, no difirieron grandemente con los años calendario. (Tabla 4).

 

En análisis sensitivos, la tendencia en los porcentajes de riesgo por año calendario para los “resultados esperados” de SIDA o muerte, fue menos marcado que las tendencias para SIDA solamente.  Por ejemplo, los porcentajes de riesgo ajustados comparativos del 2002-03 con 1998 fueron 1.26 (1.01-1.58) para SIDA o muerte, pero 1.35 (1.06-1.71) para SIDA (Tabla web 2).  Los porcentajes de riesgo estimados en los modelos en los que el seguimiento fue censado a los 2 años después de iniciado el tratamiento, fueron muy similares a los estimados reportados basados en 1 año de seguimiento (Tabla web 3).

 

Investigamos si el incremento en eventos de SIDA en los años más recientes era atribuible al incremento en la incidencia de la tuberculosis.  En el análisis con la tuberculosis como resultado, el tiempo de seguimiento fue censado como eventos del SIDA no-tuberculosis y vise versa.  La Tabla 5 muestra los porcentajes de riesgos crudos y ajustados separadamente para pacientes de SIDA con y sin tuberculosis. El análisis muestra que el incremento en SIDA en el 2002-03 comparado con 1998, es grandemente atribuible al incremento de la tuberculosis; El porcentaje de riesgo ajustado para la tuberculosis fue 2.94 (1.70-5.08) comparado con 1.15 (0.88-1.50) para SIDA no-tuberculosis.

 

Discusión:

Los resultados de este estudio de colaboración, que involucró 12 cohortes prospectivos y al rededor de 20 000 pacientes con VIH-1 de Europa y Norte América, muestra que la respuesta virológica después de iniciar el tratamiento HAART ha mejorado constantemente desde 1996.  Sin embargo, no hubo una correspondiente disminución en los porcentajes de SIDA o muerte, hasta un año del seguimiento.  Por el contrario, hubo alguna evidencia de un incremento en los porcentajes de SIDA en los periodos más recientes.  Estas tendencias fueron acompañadas por cambios en las características de los pacientes que iniciaron el HAART.  En los primeros años, cuando el HAART era introducido, la mayoría de los pacientes eran  hombres que tienen sexo con hombres, pero para el 2002-03, la mayoría de los pacientes que iniciaron el HAART, habían sido infectados por transmisión heterosexual.  Por ese mismo tiempo, la proporción de pacientes mujeres se dobló. La media de conteo de células CD4 al inicio del HAART, ha disminuido en años recientes.

 

Las discrepancias entre la clara mejoría  que registramos para la respuesta virológica y los porcentajes aparentemente peores  de la progresión clínica, pudieran estar relacionados a los cambios en las características demográficas de los participantes en el estudio, con un incremento en el número de pacientes de áreas con una alta incidencia de tuberculosis.  Por ejemplo, en el estudio de cohorte suizo, había un incremento consistente en el número de pacientes del África sub-sahariano.  Estos pacientes eran más jóvenes, más probable que fueran mujeres, y muy probable que hubieran sido infectados heterosexualmente, que otros participantes en el estudio.  Además, tenían un conteo menor de células CD4 a su presentación y el evento definitivo más frecuente de SIDA fue tuberculosis.  Estas mismas tendencias han sido observadas en otros países de Europa y de Norte América.  En Los Estados Unidos, los porcentajes de tuberculosis se han incrementado en personas nacidas fuera del país, y los brotes son incrementadamente comunes en otros grupos en alto riesgo de infecciones por VIH, incluyendo prisioneros, indigentes, y hombres infectados con VIH gays, transvestistas y transexuales.  La enfermedad por reconstitución inmune y las consecuencias adversas por la restauración de las respuestas inmunes antígeno-específicas, podrían también ser un problema, particularmente en aquellos infectados por la tuberculosis.  Esta enfermedad ha podido convertirse en algo más común en años recientes con la ocurrencia de una más rápida reducción de la replicación del virus y un incremento en las células CD4, debido al uso de drogas antirretrovirales más potentes.  El incremento en el número de inmigrantes y refugiados heterosexuales infectados, no puede explicar completamente las tendencias observadas en nuestro estudio.  Las mismas tendencias en la tasa de SIDA estuvieron presentes, aunque de alguna manera más débil, en hombres que tienen sexo con hombres. Además, aunque el conteo de células CD4 en  la línea base varió por grupo de riesgo de transmisión, los mismos patrones de incremento y disminución con periodos calendario fue observado por cada grupo de riesgo, y para ambos sexos.  Notamos que la media de tiempo para los primeros eventos de SIDA, después de iniciado el HAART, disminuyó al paso del tiempo.

 

En este estudio de colaboración, los diagnósticos de SIDA no han sido centralmente revisados o verificados.  El incremento entonces, pudiera ser artefactual, si la certeza hubiera sido más completa en años recientes.  Esto hubiera sido particularmente verdad para la tuberculosis, debido al creciente conocimiento de los médicos acerca de la co-infección.  Sin embargo, el prejuicio de la certeza es improbable, ya que todos los cohortes utilizan el mismo criterio para los diagnósticos prospectivos de eventos definitivos del SIDA, y la clínica de los estudios, está basada en los centros especializados con extensa experiencia en medicina para VIH.  Los peores resultados, también es improbable que se deban a cepas de VIH resistentes a las drogas en la población, ya que la supresión viral a los 6 meses mejoró a través del tiempo calendario y el análisis fue restringido al primer año del HAART.  Ciertamente, el mejoramiento en la supresión viral podía concebiblemente, traducirse en la reducción en la tasa de SIDA y muerte más adelante.

A diferencia de estudios previos que han observado los cambios en la sobrevivencia  por periodos calendarios, a todos los pacientes en este estudio se les dio seguimiento desde el inicio del HAART y no han sido expuestos previamente a terapias antirretrovirales.  Por esta razón, los resultados no son confundidos por tratamientos antirretrovirales previos.  La base de datos incluyó pacientes de muchos países de Europa y Norte América, que iniciaron el HAART en diferentes periodos desde 1995.  El espectro de pacientes fue muy amplio: fueron incluidos hombres y mujeres, adolescentes y ancianos y las categorías de mayor exposición fueron bien representadas. La severidad de la inmunodeficiencia en la línea base, varió de severa a no existente, y la replicación viral desde indetectable hasta extremadamente alta.  Nuestros resultados deberían, por ende, ser generalizables a otros escenarios.

 

Las limitaciones incluyen la falta de datos étnicos o por país de origen.  La información de los inmigrantes no es obtenida rutinariamente en los estudios participantes en el “ART cohort collaboration”, y su contribución en el contexto de tendencias observadas no pudo ser examinada directamente.  Sin embargo, notamos que la tuberculosis fue grandemente relacionada en los incrementos reportados de eventos de SIDA.  Además, no contamos con información adecuada en la causa de muerte de los pacientes, lo que significa que no tenemos la capacidad de discernir si la estabilidad en la tasa de mortalidad a través del tiempo resulta de una reducción en la mortalidad relacionada al SIDA, o que esté siendo compensada por un incremento en la competencia de muertes por otras causas no relacionadas al VIH. Finalmente, nuestros resultados pudieron haber sido afectados por prejuicios de selección, ya que el 12% y 14% de los pacientes no contaban con el conteo de células CD4 y mediciones de carga viral respectivamente, a los 6 meses.  Los resultados son consistentes con otros análisis multi-cohortes, que incluyeron estudios no representados en la presente colaboración.

 

La mejoría en la respuesta virológica fue más pronunciada en hombres que tienen sexo con otros hombres, y menos notable en pacientes infectados heterosexuales.  En pacientes con una historia de uso de drogas por inyección, el cuadro fue más complejo con una mejoría inicial, seguida en un empeoramiento de la respuesta virológica en años posteriores.  En años recientes, los pacientes infectados por uso de drogas inyectadas, debieron ser seleccionados  en base a su probable adherencia a la terapia, y así tal selección, hubiera sido menos pronunciada en años recientes. Claramente el por qué los pacientes infectados usuarios de drogas inyectadas y heterosexuales no parecen lograr la misma respuesta al tratamiento como los hombres que tienen sexo con otros hombres, necesita ser examinado y estrategias para mejorar los resultados han de ser desarrolladas e implementadas.

 

La disminución de células CD4 al inicio del HAART en años recientes, debe ser también considerado.  Los pacientes que inicien el tratamiento con un conteo de células CD4 menor a 200 células por mL, están en mayor riesgo de progresión de la enfermedad y muerte a largo plazo, comparados con aquellos con conteos mayores de CD4 sobre la línea base.  El diagnostico temprano y el tratamiento, son, por ende, de gran importancia para prevenir la progresión clínica.  Una encuesta de nuevos diagnosticados VIH en el Reino Unido e Irlanda, mostró que muchas oportunidades de la detección temprana son perdidas.  Nuestros resultados indican que este descuido podría ser muy común en países y escenarios, y que por eso, la expansión de monitoreo voluntario y rentable en los lugares de servicios de salud, es muy probable que sea de beneficio.  El “ART cohort collaboration”, continuará monitoreando las características y los pronósticos de pacientes infectados con el VIH que iniciaron el HAART, y actualizara los análisis a intervalos regulares.